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STORIA DEL TRAPIANTO DI ORGANI (3)

Gli immunologi - I Genetisti e il sistema HLA - L'alleanza Chirurghi - Immunogenetisti.

23/04/2003
Gli Immunologi. Quando dall'Antichità al Medioevo, peste e colera devastavano in ondate successive popolazioni o intere armate, alcuni attenti osservatori avevano già notato che, i malati guariti resistevano successivamente ad un secondo attacco della stessa malattia. Da là venne la pratica molto antica ed estesa dalla Cina all'Europa, di inoculare a soggetti sani le pustole di soggetti vaiolosi, che presentavano le forme più benigne della malattia (Carpentier, 1994). Edouard Jenner, veterinario inglese divenuto celebre, perfezionò il procedimento inoculando all'uomo delle pustole prelevate dalle mammelle delle vacche affette da una malattia benigna, il cow pox, che sembrava proteggere i vaccai dal vaiolo. Jenner non riuscì a capire come avveniva questa protezione, ma l'immunologia trovò qui il suo primo segno. Questa scienza conobbe uno slancio spettacolare dopo che Von Bering, all'inizio del secolo, mostrò che una tossina (antigene) iniettata in un animale, provocava lo sviluppo di un'antitossina (anticorpo) capace di neutralizzarla. Oggi si sa che questi anticorpi sono delle immunoglobuline secrete dai linfociti, che hanno il ruolo di neutralizzare gli antigeni agglutinandoli. Quando ci si rese conto che delle sostanze non tossiche e banali come il latte potevano indurre la comparsa di anticorpi, divenne chiaro che la reazione immunitaria era una risposta più generalizzata. Gli anticorpi potevano ugualmente esistere allo stato naturale e agglutinare i linfociti o gli eritrociti di un altro soggetto: questa osservazione portò Karl Landsteiner alla scoperta dei gruppi sanguigni ABO e RH, nonché alle regole dell'emocompatibilità. Già durante la Seconda Guerra Mondiale il dottor Peter Medawar, eseguendo innesti cutanei in pazienti gravemente ustionati nei bombardamenti di Londra, dimostrò che l'incompatibilità era genetica con conseguente rigetto (Nuland, 1992). A seguito di ciò compì una serie di ricerche, che furono alla base della moderna ricerca sulla biologia del trapianto e sui fenomeni di rigetto e di tolleranza. I fluidi e le cellule del ricevente individuano come non propri gli antigeni del donatore e producono quelle sostanze che portano alla distruzione del corpo estraneo. Ulteriori tentativi di trapianto aumentano la violenza del processo di espulsione. "Stabilita la natura del rigetto, si tentò di classificare gli antigeni tessutali seguendo i metodi usati per la determinazione degli antigeni dei gruppi sanguigni" (Nuland, 1992, p. 448). L'analogia tra il sangue e gli altri tessuti è chiara: una trasfusione di sangue in effetti non è altro che un tipo di trapianto, i cui maggiori antigeni sono comuni a grandi strati di popolazione e rendono la trasfusione relativamente sicura. Invece, gli antigeni interessati al trapianto di organi sono molto più vari. Ciononostante, anch'essi possono essere divisi in antigeni fondamentali e altri meno significativi (ibidem). La ricerca degli antigeni fondamentali del trapianto cominciò alla fine degli anni Quaranta (ibidem). Le ricerche nell'immunologia del trapianto segnarono il passo quando nel 1950 Emile Holman mostrò che il rigetto era dovuto ad un anticorpo specifico per ciascun donatore. Quattro anni più tardi Mitchinson scoprì che un altro processo era implicato: l'attacco diretto da parte dei linfociti. La doppia mediazione sierica e cellulare era così dimostrata, ma rimaneva da capire come contrastare l'una e l'altra, per assicurare il successo dell'attecchimento. La scoperta, pressappoco nella stessa epoca, del fenomeno di facilitazione non fece che aumentare le perplessità dei ricercatori: Case e Snell mostrarono che lo stesso sistema implicato nella difesa da ogni ingerenza estranea, tumore o trapianto in particolare, poteva produrre degli anticorpi in grado di facilitare la sopravvivenza del trapianto stesso (Carpentier, 1994). Quando, infine, quasi allo stesso tempo ma indipendentemente, McFarlane Burnet, Peter Medawar e R. E. Billingham scoprirono il fenomeno della tolleranza immunologica acquisita, mediante l'iniezione di cellule del donatore nel futuro ricevente durante lo sviluppo fetale (chimerizzazione), si pensò di aver trovato la chiave del problema della tolleranza immunologica. Il processo di chimerizzazione avviene anche in natura, ma "si verifica, spontaneamente, solo in due (o più) gemelli non identici che abbiano in comune un' unica placenta" (De Sandre, 2000, p.18). In questi individui, durante i primi periodi di vita intrauterina, possono avvenire scambi di cellule, che vengono fatte proprie dall'individuo ricevente senza subire un processo di rigetto: questa acquisita tolleranza viene di solito perduta con la maturazione fetale e nella vita extrauterina, poiché l'individuo difende la propria identità biologica attraverso il proprio sistema immunitario specifico (ibidem). In realtà se si era così ottenuta una migliore conoscenza dei fenomeni implicati, niente ancora era stato proposto per ridurli o neutralizzarli nella clinica umana. Tre avvenimenti determinanti dovevano in seguito assicurare il successo definitivo del trapianto d'organo: la scoperta del sistema HLA, l'utilizzazione dei farmaci immunosoppressivi e le metodiche diagnostiche del rigetto. I Genetisti e il sistema HLA E'ai cancerologi che si debbono le prime determinazioni genetiche degli antigeni del trapianto. Negli anni dal 1920 al 1930 essi si appassionarono al fenomeno di rigetto dei trapianti tumorali allogenici del topo. Carpentier (1994) afferma "fu Georges Snell che coniò il termine di antigeni di istocompatibilità, ma è a Jean Dausset che si deve il contributo maggiore in materia di istocompatibilità" (p.5). Nel 1952, se le regole della trasfusione dei globuli rossi sono ben conosciute, niente si sa sulle specificità antigeniche che caratterizzano i globuli bianchi. Jean Dausset ipotizza l'esistenza di anticorpi specifici responsabili della distruzione dei globuli bianchi: in alcuni malati, ai quali pratica delle ripetute trasfusioni, egli rileva la comparsa e l'aumento crescente di "leucoagglutinine" (ibidem). Queste sono responsabili dello choc che sopraggiunge quando si inietta al malato, che già li possiede, dei globuli bianchi provenienti dallo stesso donatore. Dausset ha il presentimento che esistano dei gruppi leucocitari. Per dimostrarlo, pone del siero contenente delle leucoagglutinine in contatto con i globuli bianchi di diversi donatori. Le reazioni sono disparate. La conferma giunge qualche mese più tardi, testando i diversi sieri con i leucociti di gemelli omozigoti e dizigoti. Solo i gemelli omozigoti, aventi lo stesso patrimonio genetico, reagiscono sempre allo stesso modo. Si tratta quindi di proprietà geneticamente trasmesse. Jean Dausset avverte l'importanza di questa scoperta, non solo per le trasfusioni di sangue, ma anche per i trapianti d'organi. Egli avvia delle ricerche multicentriche, scandite ogni anno da "workshop", che riuniscono i migliori specialisti del mondo (Nuland, 1992). Ognuno porta il suo contributo e la sua terminologia, dalla quale emerge infine nel 1968 la sigla HLA, che indica l'antigene leucocitario umano (Human Leucocyte Antigen). L'alleanza Chirurghi-Immunogenetisti Parallelamente alle ricerche immunogenetiche sui gruppi leucocitari, Jean Dausset tenta di confermare una sua intuizione: i gruppi leucocitari riflettono i gruppi tessutali; essi debbono quindi permettere l'appaiamento immunologico donatore - ricevente (Carpentier, 1994). A New York due chirurghi, John Marquis Converse e Felix Rappaport, hanno messo a punto una tecnica di trapianto di pelle, che permette di studiare il fenomeno del rigetto. Hanno dimostrato (come ha già fatto Medawar) che un secondo trapianto è rigettato più precocemente se proviene dal medesimo donatore, ma più tardivamente e dopo una latenza variabile se proviene da donatori differenti (Rosa, 1969). Questo suggerisce l'esistenza di gruppi tissutali. Dausset, lo specialista di gruppi leucocitari, si allea con Rappaport, lo specialista di trapianto di pelle. Rappaport esegue su dei volontari i trapianti di pelle, mentre Dausset ne testa i sieri, globuli rossi e bianchi. Dai risultati emerge che il sistema ABO si rivela un potente gruppo d'istocompatibilità e la sopravvivenza di un trapianto correla con la somiglianza HLA (Rosa, 1969). Gruppi leucocitari e gruppi tissutali non sono che la stessa cosa. L'iniezione di leucociti dello stesso donatore, prima del trapianto di pelle, provoca la medesima sensibilizzazione di un preliminare trapianto di pelle. Siamo nel 1965. Resta da capire come evitare il rigetto acuto, che sarà precisato da Starzl nel 1968: semplicemente mettendo in presenza, prima del trapianto, il siero del ricevente con i linfociti del donatore, in maniera da evidenziare gli anticorpi preesistenti (Nuland, 1992). E' la tecnica del "cross-match" (prova crociata). I tre presupposti fondamentali per la compatibilità in trapiantologia sono: il rispetto del sistema ABO, "cross-match" negativo e identità HLA. Tuttavia i gruppi HLA sono numerosi e l'appaiamento è difficile. Un trattamento immunosoppressivo diventa pertanto inevitabile (Carpentier, 1994). (Vania Sessa)
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