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Verso il fegato “staminale”.

Una nuova frontiera per gli organi da trapiantare.

18/11/2013
Tra le tante promesse scaturite dalla scoperta e dallo sviluppo delle conoscenze sulle cellule staminali, la più affascinante è stata la previsione di poter un giorno costruire in laboratorio grazie ad esse interi organi umani, tali da risolvere il drammatico problema della carenza di organi da trapiantare. Dopo i primi futuristici annunci, che risalgono agli Anni 80, è iniziato il lento lavoro dello studio delle tecniche di rigenerazione e di “ingegnerizzazione” dei diversi tessuti umani, dai più semplici, come la pelle, ai più complessi, come quello cerebrale. E dopo tanti anni i primi risultati sono arrivati. Due mesi fa ha suscitato clamore la notizia che ricercatori austriaci e inglesi, avevano creato in laboratorio un “cervello umano”. In realtà si trattava di mini frammenti (al massimo quattro millimetri) di corteccia cerebrale. Un risultato straordinario, più utile però come modello sperimentale che, per ora, a fini terapeutici. Sempre quest’anno, con meno attenzione da parte dei media, è stato compiuto un altro importante passo avanti: per la prima volta è stato creato in laboratorio un fegato, o meglio il suo cosiddetto “germoglio”, dal quale può svilupparsi un organo funzionante. Questa clamorosa realizzazione, come molti altri sviluppi di queste tecniche di frontiera, trae la prima spinta da una scoperta fatta in Giappone sette anni fa, quando Shinya Yamanaka e Jun Takahashi dell’Università di Kyoto, dimostrarono che è possibile creare cellule staminali pluripotenti “forzando” cellule adulte del tessuto connettivo (fibroblasti) a esprimere quattro geni tipici delle cellule dell’embrione. In pratica i due ricercatori misero a punto un metodo che permetteva di “riprogrammare” cellule adulte già differenziate, in staminali con caratteristiche simili a quelle embrionali, cioè con la capacità di proliferare e differenziarsi in molti tipi cellulari diversi. Con il vantaggio che tali cellule potevano essere prese da un paziente, con una piccola biopsia o un prelievo di sangue, ed essere quindi totalmente compatibili con il donatore. Veniva così smantellato il dogma che le cellule adulte fossero irrimediabilmente differenziate (che non si potesse cioè “tornare indietro”). Questa rivoluzionaria scoperta, che valse a Yamanaka il premio Nobel per la Medicina, faceva intravvedere la possibilità di generare, da cellule adulte, illimitate quantità di cellule pluripotenti utilizzabili per molteplici applicazioni mediche, incluso, un giorno lontano, la produzione di organi come il fegato. La disponibilità di organi così prodotti potrebbe risolvere definitivamente alcune delle barriere che limitano l’utilizzo del trapianto nella terapia della insufficienza terminale d’organo e del tumore epatico. In Italia per esempio si effettuano solo poco più di mille trapianti di fegato l’anno, a fronte di una mortalità per epatopatie pari a circa 19 mila persone l’anno. Ancora sette anni fa l’obiettivo di produrre organi da cellule pluripotenti riprogrammate sembrava irraggiungibile. Ma in questo periodo, mentre in tutto il mondo una serie di laboratori si dedicavano a risolvere i problemi tecnici connessi alla riprogrammazione cellulare, ricerche compiute in altri centri consentivano di approfondire alcuni essenziali aspetti dello sviluppo embrionario del fegato. In particolare veniva compreso che la formazione del “germoglio epatico”, dal quale si svilupperà l’intero organo, richiede istruzioni provenienti da tre tipi di cellule: le cellule endodermiche (da cui si differenzieranno le cellule epatiche propriamente dette), le cellule staminali mesenchimali (che costituiranno l’impalcatura dell’organo) e le cellule endoteliali (che costituiranno i vasi sanguigni). La scena si sposta quindi nuovamente in Giappone, all'Università di Yokohama, dove all'inizio del 2013, Takanori Takebe e Hideki Taniguchi provano a mescolare nella piastra di coltura, sotto opportune condizioni, cellule endodermiche pluripotenti ottenute secondo la tecnica di Yamanaka, con cellule staminali mesenchimali e cellule endoteliali. Come per magia, i tre tipi cellulari si auto-organizzano in una struttura tridimensionale che ha le caratteristiche micro-anatomiche e molecolari della gemma epatica. Takebe e Taniguchi dimostrano anche che queste strutture, una volta trapiantate in un topo compatibile, si sviluppano ulteriormente e cominciano a mostrare funzioni specifiche del fegato. E la scoperta, pubblicata su Nature nel luglio di quest’anno, che le cellule possiedono intrinsecamente la capacità di auto-organizzare strutture tridimensionali, è la prova che è possibile costruire i rudimenti di un organo partendo da fibroblasti riprogrammati. Le implicazioni e le possibili ricadute mediche dell’esperimento di Takebe e Taniguchi sono enormi. Grandi sfide e difficoltà resteranno da risolvere prima di poter produrre un organo trapiantabile in un individuo e capace di sostenere le necessità metaboliche, nonché di accomodare un adeguato flusso sanguigno. Tuttavia colpisce che il viaggio da cellula del tessuto connettivo a rudimento di organo epatico funzionante sia stato compiuto in soli sette anni. Ciò fa ben sperare sui tempi necessari per arrivare al sogno di creare un vero e proprio fegato trapiantabile. Mario Strazzabosco (Gastroenterologia Università Milano Bicocca, Università di Yale) e Riccardo Renzi Anche in Italia potremmo farlo di Mario Strazzabosco La storia che abbiamo raccontato si svolge fuori dai nostri confini. Ma l’Italia, la Lombardia in particolare, vanta numerosi primati nel trapianto di fegato: il primo, sperimentale, fu eseguito a Milano nel 1952. Tale vocazione all’innovazione non si è persa e i ricercatori lombardi possono avere un ruolo di primo piano nella ricerca sulla medicina del trapianto e delle insufficienze d’organo. In questi campi e nella medicina rigenerativa, si stanno aprendo grandi opportunità, con importanti ricadute sanitarie e tecnologiche. Sono sfide complesse, ma potranno essere raccolte con successo se Università, Centri di ricerca e clinici, associazioni di volontariato sapranno lavorare assieme senza personalismi. E se sapremo dare impulso a un grande progetto che, nel migliorare il valore delle cure per nostri pazienti, sia in grado posizionare il nostro Paese al centro di quella corrente di idee e scoperte che ha consentito di creare una gemma epatica da un fibroblasta. Anche noi italiani sappiamo usare gli stivali delle sette leghe: lasciateceli calzare! Corriere della Sera
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